攻克癌症之王：同时阻断PD-1和CD40，成功治愈60%胰腺癌小鼠模型

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，胰腺癌有多种亚型，其中90%为胰腺导管腺癌（PDA）。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，5年生存率不足1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低，因此也被称为“癌中之王”，胰腺癌能够抵抗常规疗法，包括使用单一使用PD-1或PD-L1抑制剂的肿瘤免疫疗法。

抗CD40抗体和PD-1/PD-L1抑制剂的组合疗法，在包括胰腺导管腺癌在内的晚期癌症患者中具有临床前景，但驱动这种组合治疗效果的潜在机制尚不清楚。

日前，在美国癌症研究学会（AACR）年会上，几个研究团队提出了旨在中断胰腺癌生存途径的新治疗策略。

来自明尼苏达大学的一个研究小组正在研究同时阻断PD-L1和CD40的组合疗法。

在胰腺癌小鼠模型中，阻断PD-L1或CD40都可以产生显著的抗肿瘤作用，延长生存期，但最终小鼠模型100%会胰腺癌复发。检测结果表明，小鼠模型出现了MHC I类蛋白和Tap1基因表达缺陷的肿瘤逃逸变体。

研究人员尝试同时阻断CD40和PD-L1后，60%的胰腺癌小鼠模型被治愈了。

研究团队继续研究了接受联合治疗的小鼠模型肿瘤中的基因表达，发现组合疗法能够促进肿瘤特异性T细胞的积累，从而清除胰腺癌细胞，肿瘤特异性T细胞的积累对于防止癌症复发至关重要。

PD-1/PD-1L1免疫检查点抑制剂大家都已经很熟悉了，通过靶向PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法取得了许多辉煌成果，国内外已有多款药物上市，其中默沙东研发的PD-1抑制剂Keytruda在2019年销售额高达111亿美元，高居十大畅销药第三位。

此外，针对CD40、CD27、OX40、GITR、ICOS等共刺激性检查点的激动性抗体药物研发也开始呈井喷式上涨。许多研究表明，抗CD40抗体可以有效摧毁癌细胞且不让健康细胞受到伤害，因此CD40成为抗体药物研发热门靶点。

明尼苏达大学的这项研究扩展了我们的认知，表明抗CD40抗体+PD-L1阻断通过促进常规1型树突状细胞（cCD1s）来发挥协同作用，抑制癌细胞。

而TYME公司，则采取另一种策略来防止肿瘤免疫逃逸。TYME公司开发的药物SM-88通过改变蛋白质合成，增加氧化应激并改变癌细胞代谢，从而阻碍癌细胞的生存能力。

在美国癌症研究学会（AACR）年会上，TYME公司公布了其在胰腺癌小鼠模型上的治疗效果。

试验结果表明，SM-88通过增加氧化应激并改变自噬等重要过程，直接杀死癌细胞。此外，SM-88似乎会引起免疫调节，从而产生更具毒性的环境并诱导癌细胞死亡。

TYME已开始2/3期临床试验，该试验将SM-88与西罗莫司、苯妥英钠和甲氧沙林联用，用于治疗难治性转移性胰腺癌。

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